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我院夏宁邵教授团队在Nature Communications发表乙肝病毒的研究论文

發布時間:2019-07-19來源:生命科學學院點擊數:10

719日,Nature Communications期刊刊出了我院夏甯邵教授團隊發表的題爲“Structural and functional analyses of hepatitis B virus X protein BH3-like domain and Bcl-xL interaction”的研究論文。該論文解析了乙肝病毒(HBVX蛋白(HBxBH3-like基序與宿主抗凋亡蛋白Bcl-xL的複合物晶體結構,在體內外模型中證實了該基序對HBV複制的重要性;基于此發現設計的短肽HBx-aa118-127可抑制HBV。該研究爲靶向HBx的抗HBV新藥設計提供了結構和功能方面的創新見解。

HBxHBV的一個具有多維功能的非結構蛋白,在HBV的感染、複制和致癌過程中起重要作用。夏甯邵教授團隊與美國科羅拉多大學薛定教授課題組曾合作發現HBx BH3-like基序與抗凋亡蛋白Bcl-2Bcl-xL能直接相互作用,介導細胞內鈣離子濃度上調,促進HBV複制並引起細胞凋亡(PNAS 2012)。但此前研究尚不清楚這一相互作用的結構基礎。在此次研究中,該團隊與美國科羅拉多大學薛定教授課題組、新加坡國立大學Adam Yuan教授課題組開展合作,解析了HBx BH3-like多肽與Bcl-xL的複合物晶體結構(分辨率爲2.15?),發現HBx BH3-like基序形成一個短的α-螺旋並通過Trp120殘基和保守的Leu123殘基結合至Bcl-xL的疏水口袋中。該疏水口袋與經典的抗凋亡蛋白BH3-only基序結合口袋相距約2?Trp120Leu123的雙突變可導致HBxBcl-xL的結合能力變弱,進而降低HBV複制水平;基于HBV轉染、感染細胞模型和尾靜脈高壓注射小鼠模型,在多肽、HBx全長表達克隆和HBV複制子三個層面上,驗證了Trp120Leu123所在的基序對于HBV複制的重要性。進一步的功能研究表明,晶體培養中所使用的HBx BH3-like多肽HBx-aa113-135可部分回補HBx缺失的HBV病毒株的複制能力,而較短的多肽HBx-aa118-127可在體外感染模型中抑制HBV的複制。

總之,該研究通過對HBx BH3-like結構域/Bcl-xL的複合物晶體結構解析和功能驗證,揭示了HBx影響HBV複制和轉錄的分子機制,有助于指導靶向該位點的抗HBV新藥開發。



我校张天英博士、新加坡国立大学陈红英女士、我校曹佳莉博士生为该论文共同第一作者,夏宁邵教授、薛定教授、袁权副教授为该论文的共同通讯作者。该研究获得了“艾滋病和病毒性肝炎等重大传染病防治”国家科技重大专项、新加坡国家科学基金、国家自然科学基金、中国博士後科学基金、福建省杰出青年科学基金等项目资助。

論文鏈接:https://www.nature.com/articles/s41467-019-11173-1

(生命科學學院