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邓贤明教授课题组在《British Journal of Pharmacology》上发文报道克服BTKC481S耐藥B细胞淋巴瘤的小分子抑制劑

發布時間:2019-12-29來源:生命科學學院點擊數:10

近日,我院鄧賢明教授課題組在藥學研究領域重要期刊《British Journal of Pharmacology》上發表題爲A non-covalent inhibitor XMU-MP-3 overrides ibrutinib-resistant Btk C481S mutation in B-cell malignancies的研究論文,報道了克服BTKC481S耐藥B細胞淋巴瘤的非可逆BTK新穎抑制劑。


 



Bruton’s tyrosine kinase (BTK)在多種B細胞淋巴瘤的細胞生長和存活中具有重要作用,如慢性淋巴細胞白血病、套細胞淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤等。BTK的不可逆抑制劑,如ibrutinib,在B細胞淋巴瘤的臨床治療上展示出了非常好的療效,但同時産生了不可避免的BTKC481S的耐藥获得性突变。因此,开发能够克服临床BTKC481S耐藥突變的新一代BTK抑制劑迫在眉睫。該研究團隊構建了重組BTKBTKC481S的“靶向細胞毒”篩選平台,在實驗室自有的特色聚焦化合物庫中篩選並優化獲得了一個高效的BTK抑制劑XMU-MP-3。通過競爭性結合BTKATP結合口袋,XMU-MP-3抑制BTK的活性,進而抑制B細胞淋巴瘤的生長和存活。更重要的是,XMU-MP-3能够有效克服不可逆抑制劑产生的BTKC481S耐藥点突变,在体外及小鼠移植瘤模型中均具有显著药效。该研究为BTK相關的B細胞淋巴瘤,尤其是臨床上ibrutinib耐藥的BTKC481S突變的B細胞淋巴瘤提供了有效的靶向治療策略及先導化合物。

該論文的主要工作由博士生貴甫、蔣捷、碩士生何志祥共同承擔,通訊作者爲廈門大學鄧賢明教授和瑞金醫院國家轉化醫學中心張建明研究員。該研究得到了國家重點研發計劃、國家自然科學基金委和廈門大學校長基金等的資助。 

原文鏈接https://bpspubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/bph.14809

(生命科學學院)