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邓贤明教授课题组在《Nature Communications》合作发文报道新颖SPAK靶向化合物改善缺血性中风和恢复脑水稳态的神经功能

發布時間:2020-01-10來源:生命科學學院點擊數:11

202017日,细胞应激生物学国家重點實驗室、天然产物源靶向药物国家地方联合工程实验室、厦门大学生命科学学院邓贤明教授课题组在《Nature Communications》上合作發表題爲“Modulation of brain cation-Cl? cotransport via the SPAK kinase inhibitor ZT-1a”的研究論文,首次報道了靶向未靶激酶SPAK的小分子抑制劑可有效改善缺血性中風後的神經功能,並能夠改善腦出血後腦水腫和恢複腦水穩態。

缺血性中風通常是由大腦中的血塊引起的,並可能在幾分鍾內導致腦死亡。中風後,細胞體積水平受損可導致大腦腫脹,這是顱骨切除術或腦脊液分流等高侵入性手術所引起的嚴重且難以治療的並發症。另外,新生兒顱內出血是新生兒常見的嚴重疾病,腦室內出血常常導致出血後腦積水。目前,出血後腦積水的主要治療方法爲腦脊液分流術,但術後堵管和感染等並發症發生率較高。因此,臨床上迫切需要尋找靶向藥物幹預策略,以期實現調節腦鹽和水的穩態。針對上述難題,鄧賢明教授教授課題組與英國埃克賽特大學醫學院張金偉博士、耶魯大學醫學院神經外科醫生Kristopher Kahle博士、匹兹堡大学医学中心神经内科學研究室孙丹丹教授组成联合研究团队对与脑盐和水稳态调节密切相关的阳离子-氯化物共轉運蛋白(CCC)亞家族的蛋白質展開研究。在這項研究中,他們先是發現KCCs的抑制性磷酸化,如同NKCC1的磷酸化一樣,在缺血性中風小鼠模型和出血後腦積水大鼠模型具有很顯著的反饋作用,並受WNK-SPAK信號通路調控。接著開發了針對上述WNK-SPAK-CCC途徑的化合物,ZT-1a,能有效和選擇性地抑制SPAK激酶活性,發揮雙重CCC調節功能(NKCC1抑制劑/ KCC活化劑)。在缺血性中風小鼠模型中,給予ZT-1a可以減輕缺血性中風引起的腦梗塞和水腫並改善神經功能。同時,在出血後腦積水大鼠模型中,給予ZT-1a可通過減少SPAK介導的脈絡叢中NKCC1KCC4的磷酸化來使出血性頭顱的CSF分泌正常化。

因此,該化合物作爲一種有效的激酶-共轉運蛋白調節劑,可望用于治療因顱腦外傷、缺血性中風、一氧化碳中毒或心髒驟停等損傷而導致的缺氧性腦損傷,或應用于恢複腦水穩態並改善神經功能,爲發展針對中風患者或出血後腦積水患者的靶向治療藥物奠定基礎。這一工作開啓了未靶激酶在離子穩態相關的神經系統疾病治療領域應用的探索。

鄧賢明教授研究團隊長期從事靶向蛋白激酶的小分子藥物研究,尤其注重發展針對未靶激酶(Untargeted Kinase的小分子抑制劑,並將其用于靶標的驗證工作。張金偉博士團隊主要關注WNK-SPAK-CCC信號通路的分子機制和生理病理學相關性。他們相識于各自在哈佛醫學院Dana-Faber癌症研究所和英國MRC蛋白质磷酸化与泛素化研究所做博士後期间,长期以来密切合作,邓贤明教授团队主要负责激酶抑制劑的设计和优化,张金伟博士团队主要负责WNK-SPAK-CCC信號通路的分子機制研究和藥效評價,形成了優勢互補的學科交叉團隊,並得到耶魯大學醫學院Kristopher Kahle博士和匹茲堡大學醫學中心神經內科學孫丹丹教授在疾病模型方面的大力支持。

據悉,該論文由英國埃克賽特大學醫學院、耶魯大學醫學院、匹茲堡大學醫學中心、廈門大學生科院等單位合作完成,共同第一作者博士生張婷負責了該系列化合物的設計、合成與優化,張金偉博士、Kristopher Kahle博士、孫丹丹教授和鄧賢明教授爲共同通訊作者。該研究得到了科技部重點研發計劃、國家自然科學基金委和中央高校基本科研業務費等的資助。

【鄧賢明教授團隊簡介】

鄧賢明教授團隊針對重大疾病,首創藥物(First-in-class therapeutics發現爲目標,專注未靶激酶的藥物發現化學生物學研究。近五年以通訊作者(或共同通訊)在CellSci. Transl. Med.J. Exp. Med.Nat. Commun.Cancer Res.J. Med. Chem.等其它雜志發表SCI論文26篇。同時相關成果專利5項實現技術轉讓。

原文鏈接:https://www.nature.com/articles/s41467-019-13851-6

(生命科學學院)