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夏宁邵教授团队在Cell Host & Microbe发表肠道病毒相关研究论文

發布時間:2020-02-06來源:生命科學學院點擊數:10

25日,我院夏甯邵教授團隊在《細胞》子刊《細胞?宿主與微生物》(Cell Host & Microbe)上在線發表題爲“Identification of antibodies with non-overlapping neutralization sites that target coxsackievirus A16”的研究論文。該研究首次揭示了手足口病主要病原體柯薩奇病毒A16型(CVA16)三種衣殼顆粒形式與三種不同類型的治療性中和抗體的全面相互作用細節和非重疊的中和表位結構信息,闡明了CVA16成熟顆粒是疫苗候選主要保護性免疫原的理論基礎,建立了可指導疫苗研制的免疫原特異檢測方法,爲CVA16疫苗及抗病毒藥物研究提供關鍵基礎。這是夏甯邵教授團隊在《自然?通訊》(Nature Communications2017)、《科學?進展》(Science Advances2018)和《自然?微生物學》(Nature Microbiology2019》上發表手足口病重要病原體CVA6CVA10EVD68研究论文后的又一项关于肠道病毒的重要研究成果,为深入认识肠道病毒的組装、感染和中和机制,以及新型疫苗和治疗药物的研发奠定了重要理论基础。

 

手足口病(Hand, Foot and Mouth DiseaseHFMD)是一種由人腸道病毒引起的全球性傳染病,主要發生于5歲以下的嬰幼兒。我國自2008年安徽省阜陽市爆發大規模兒童HFMD疫情以來每年仍持續發生HFMD疫情,截至2019年底累計報告病例數超過2,200萬,死亡約3,700人,發病數和死亡病例數均居我國丙類傳染病首位。柯薩奇病毒A16型(CVA16)和腸道病毒71型(EV71)是導致我國HFMD的最主要病原體。CVA16感染可引起HFMD和疱疹性咽峽炎等自限性疾病,部分患者可出現無菌性腦膜炎、腦幹腦炎、弛緩性麻痹、心肌炎和肺炎等嚴重並發症,甚至可導致死亡,具有較嚴重的危害性。疫苗是控制HFMD流行的重要手段。目前已上市的EV71滅活疫苗不能預防CVA16等其它型別腸道病毒導致的感染,CVA16疫苗是當前HFMD疫苗的研究重點。然而研究顯示,EV71疫苗的研究經驗並不能完全適用于CVA16CVA16疫苗株的免疫原性和廣譜中和能力與病毒複雜的顆粒結構特征密切相關。由于對CVA16的免疫優勢和廣譜中和表位與中和抗體免疫保護機制,及其與不同類型病毒顆粒的關系缺乏清晰和系統的認識,CVA16疫苗的研制面臨很大困難。

該研究系統闡釋了CVA16主要中和表位的精確特征,發現了與CVA16疫苗免疫原性和交叉中和能力相關的關鍵的免疫優勢和廣譜中和表位,闡明了CVA16成熟顆粒是疫苗主要保護性免疫原的理論依據,建立了疫苗主要保護性免疫原的特異檢測方法,可爲CVA16疫苗和特異性治療藥物的研究提供關鍵基礎。研究發現了三株具有不同特性的CVA16單克隆中和抗體(18A714B10NA9D7),18A7可結合CVA16三種不同病毒顆粒成熟顆粒(Mature virion)、脫衣殼中間態(A-particle)和空心顆粒(Empty particle),而NA9D714B10特異結合CVA16成熟顆粒。研究應用冷凍電鏡技術分析上述中和抗體與不同病毒顆粒類型的免疫複合物並揭示了結合表位的精確信息,發現18A714B10NA9D7分別識別病毒的五倍軸、三倍軸和二倍軸位置,對應的表位空間上互不重疊。進一步分析顯示,14B10NA9D7結合表位具有高度保守性,18A7表位保守性較差,特異擁有14B10NA9D7保守表位的成熟顆粒的免疫原性和廣譜中和性能優于失去上述表位的空心顆粒。研究明確了CVA16成熟顆粒爲疫苗主要保護性免疫原的科學理論依據,並設計了基于抗體結合特異性的免疫分析方法,可用于指導疫苗免疫原設計和疫苗抗原的質量控制。這些發現進一步豐富了小RNA病毒的結構信息及抗病毒作用機制的病毒學理論,也证明了通过建立并分析可全面覆盖病毒颗粒主要结构域的中和表位信息对于准确鉴定病毒主要保护性免疫原的重要性,可爲其它重要病毒的疫苗设计提供指导

夏甯邵教授、李少偉教授、程通副教授和美國加州大學洛杉矶分校納米系統研究所Z. Hong Zhou(周正洪)教授为该论文的共同通讯作者。博士生何茂洲、徐龙发博士後、郑清炳高级工程师、博士生朱瑞和尹志超为该论文共同第一作者。该研究获得了国家自然科学基金、新药创制国家科技重大专项、传染病防治国家科技重大专项和美国国立卫生研究院基金的资助。

論文鏈接:https://www.cell.com/cell-host-microbe/fulltext/S1931-3128(20)30042-1

(生命科學學院)